各个击破：IgG4相关疾病和肾脏表现
IgG4相关疾病（IgG4-RD）是一个几乎涉及全身所有器官的系统性炎症纤维化病症。
医院的Cortazar和Stone教授对IgG4-RD及其肾脏表现作了综述，于今年6月发表在NatureReviewsNephrology。这个综述总结了有关IgG4-RD的现有研究进展和与肾脏相关的最常见的临床表现——IgG4相关肾小管间质性肾炎（TIN）和膜性肾小球肾病（MGN）。
IgG4-RD的诊断依赖于组织病理：典型特征是密集的淋巴浆细胞浸润和席纹状纤维化，病灶内观察到高比例的浆细胞IgG4染色阳性（见图1）。IgG4相关性TIN是IgG4-RD的标志性病理表现。鲜明的影像学特征常常可以用增强CT观察到。
继发于IgG4-RD的MGN与特发性MGN不同。
体液和细胞免疫似乎在IgG4-RD的发病中起着作用，但其具体机制还不清楚。IgG4分子本身不太可能是炎症的首要触发因素；相反它可能会减弱免疫应答。纤维化可能是由极化的CD4+T固有免疫细胞的激活引起的。
糖皮质激素是IgG4-RD标准治疗的首选，但长期运用其所带来的慢性副作用、高频率复发和肾脏损伤促使大家去寻找更有效的治疗方法。B细胞消除和靶向浆母细胞的治疗都有不错的前景。
背景
IgG4-RD一种炎症纤维化病症，在过去15年中发现其特点是肿瘤样病变和两个标志性的组织学特征，即富含IgG4的淋巴浆细胞浸润和席纹状纤维化。该疾病常常呈现多器官受累，经常但不一定有血清IgG4的升高。
高浓度的IgG4于年在硬化性胰腺炎患者中首次被发现，这种疾病目前被列入IgG4-RD范畴，称为1型（IgG4相关性）自身免疫性胰腺炎。因1型自身免疫性胰腺炎常常累及胰腺外组织，使得人们从年开始意识到IgG4-RD是一种全身性疾病。2型自身免疫性胰腺炎有不同的临床和病理表现。
Mikulicz病、库特纳瘤和里德尔甲状腺炎等既往以人名命名的被认为是独立的临床疾病，现在都被列入了IgG4-RD的范畴，因为在这些疾病累及器官的病理都惊人地相似。
IgG4-RD可以影响几乎每一个器官系统，包括胰腺、胆道、主动脉、肺、唾液腺和泪腺、甲状腺、硬脊膜和肾脏。临床上约15％的患者具有明显的肾损害。IgG4-RD的肾实质受累由两个不同的方面共同构成IgG4相关性肾病(IgG4-RKD)，即TIN和MGN。快速评估和治疗这些疾病很有必要，因为这会增加进展性慢性肾病的发病率和死亡率。
本综述对IgG4-RD作了概述，描述了IgG4相关性TIN和继发于IgG4-RD的MGN的临床病理特征。还简要回顾了IgG4相关性腹膜后纤维化（RPF），它是IgG4-RD疾病谱中的一种炎性病症，往往集中在腹主动脉区，可以使输尿管塌陷，导致肾积水和肾损伤。
最后文中还讨论了IgG4-RD的治疗方法，包括目前使用的糖皮质激素、疗效可观的利妥昔单抗以及揭示这些全身性疾病的发病机制的治疗进展。
组织IgG4+浆细胞密度对IgG4-RD的诊断价值
虽然每高倍镜视野（HPF）下的IgG4+浆细胞数量、IgG4+浆细胞与IgG+浆细胞的比例对IgG4-RD的诊断有极大的支持作用，但它们毕竟都不是IgG4-RD的特异性诊断标准。
典型的病理表现更能让病理医师和临床医师达成一致的诊断，此外良好的临床判断思维对IgG4-RD的诊断也是必须的。不同患者或器官之间的异质性也使得IgG4+浆细胞数无法成为IgG4-RD的可靠诊断标志物。
例如，RPF患者活检组织中的IgG4+浆细胞会比未患RPF病人的少，因为可能由于RPF患者的亚临床阶段比其他类型的IgG4-RD长，而使其组织活检时的病理状态主要是纤维化，而不是IgG4+浆细胞浸润。
在RPF患者中，每高倍视野有10个IgG4+浆细胞就可被认为足以支持的IgG4-RD的诊断，特别在临床和病理表现都一致时。
IgG4-RD患者的唾液腺、泪腺、胰腺、肺、肾等组织中每高倍视野的IgG4+浆细胞数量通常比常人的高，其每高倍镜视野一般大于10-50个IgG4+浆细胞，但因组织的异质性，IgG4-RD在不同器官的中的诊断标准有所差异。
有文献指出每高倍视野大于30个IgG4+浆细胞被认为具有诊断1型自身免疫性胰腺炎的特异性，而发现每高倍视野大于10个IgG4+浆细胞具有诊断IgG4相关TIN的特异性。
此外，IgG4+浆细胞占IgG+浆细胞的比率可作为诊断IgG4-RD的一个有用度量。大多数文献报道IgG4-RD患者所有器官中这个比例都大于40％。这在IgG+浆细胞数量明显减少的纤维化组织中也可根据此比例帮助诊断IgG4-RD。
血清lgG4浓度对IgG4-RD的诊断价值
1.IgG4-RD的诊断：血清IgG4水平升高不一定是IgG4-RD，血清IgG4水平正常也不能排除IgG4-RD
当怀疑是IgG4-RD时，血清IgG4水平的分析往往是第一个诊断方法。血清IgG4浓度高于正常上限（0.86-1.35g/L）6-8倍更强烈支持诊断。然而，类似于IgG4-RD，很多情况下可有轻度的IgG4水平升高，如支气管扩张症、胆道疾病、胰腺癌、韦格纳肉芽肿和嗜酸性韦格纳肉芽肿性血管炎，这限制了血清IgG4的诊断价值。
为此，年的一个研究把IgG4水平的正常上限提到以往标准的2倍，这样可将检测的特异性从60％提高至91％，但灵敏度却降低到不可接受的35％。
此外，正常血清IgG4水平也不能排除IgG4-RD。在同一个医疗中心的两个研究指出了血清IgG4浓度不能作为诊断IgG4-RD的可靠指标。但两个研究中IgG4的升高都与多器官受累有关。第一医院的10年的回顾分析，72名IgG4-RD患者中有65名的血清IgG4是升高的，检测的灵敏度是90%。另一个研究显示在名病理确诊的IgG4-RD患者中，其治疗前只有55%的患者有血清IgG4升高。
2.治疗后反应：IgG4水平和复发风险之间缺乏相关性
来自日本17个中心的一个大型回顾性研究显示1型自身免疫性胰腺炎给予糖皮质激素治疗后尽管普遍具有临床反应，并且所有患者血清的IgG4水平都下降了，但63％患者的血清IgG4水平仍然高于正常。
虽然疾病复发在持续血清IgG4水平升高的患者（30％）比治疗后血清IgG4水平降低至正常的患者（10％）常见，但30％复发的患者在复发时血清IgG4水平是正常的。IgG4水平和复发风险之间缺乏相关性也被另一个类似的研究证实。
此外，在检测血清IgG4浓度时要注意「鱼钩效应」，即血清IgG4浓度太高，而IgG4抗体用量过少从而使检测的结果偏小。对此，可以适当稀释血清后再用足够的IgG4抗体检测血清中IgG4浓度。
IgG4-RD的病理生理
1．IgG4的作用：下调炎症而不是诱发炎症
IgG4本身不太可能触发IgG4-RD。IgG4分子具有独特的化学性质使其不同于其他亚类型的免疫球蛋白，使其作用是下调炎症而不是诱发炎症。
免疫球蛋白分类和亚分类由它们重链的恒定结构域（CH区）的序列决定。IgG4对补体C1q和Fcγ受体的结合力弱就是由于其独特的CH2结构域的氨基酸序列，其结果是造成IgG4具有减弱激活经典补体途径和参与抗体依赖性细胞介导的细胞毒性的作用。
IgG4的另一个独特之处是它可以通过Fab臂的变换形成「半抗体」，这导致其具有两种不同的特异性结合。
IgG4铰链区的氨基酸变异可减少IgG4分子两臂中二硫键的结合，导致它们的重组以形成非对称的抗体（包括针对不同抗原的半抗体片段），其后果是降低了与抗原结合和形成免疫复合物的能力
2.T细胞的作用：
尽管体液免疫常被认为是IgG4-RD发病的主要原因，并且主要是由于患者血清中IgG4的浓度高所致，但T细胞最终都可能会关系到IgG4-RD的发病机制。
事实上CD4+T细胞是IgG4-RD病变组织中最丰富的细胞。此外，在IgG4-RD患者血液中高浓度的浆母细胞提示了体细胞的强烈突变，这是在淋巴结生发中心与T细胞作用的标志，但其机制目前研究仍不清楚。
一些极化的T细胞，也许是TH1或TH2细胞，可能是IgG4-RD患者席纹状纤维化和闭塞性静脉炎的触发因素。
记忆CD4+T细胞，可能在IgG4-RD发病中起了主要作用，因其可以持续呈递抗原给B细胞，这可以解释为什么B细胞耗竭后临床症状会改善。
总的来说，在IgG4-RD的发病可能跟两个平行的作用相关。首先，极化的CD4+T细胞群可激活包括巨噬细胞、成肌纤维细胞和成纤维细胞等固有免疫细胞，这些细胞间的作用会导致IgG4-RD患者的特异性纤维化。
其次，补体反馈回路可能会涉及到IgG4抗体和分泌IgG4的浆母细胞和浆细胞。这种反馈环的作用可能是部分地下调炎症反应。
IgG4-RD的肾脏表现
IgG4-RD在肾脏有两种病理表现，即TIN和MGN。虽然肾脏中的闭塞性静脉炎比其他器官少，IgG4相关性TIN却表现为IgG4-RD的典型病理特征。然而，IgG4-RD继发的MGN却展现了IgG4-RD的一种新特点，诊断其不需要有淋巴浆细胞浸润和席纹状纤维化的表现。
1.IgG4相关性TIN
（1）临床表现
大多数关于这个疾病的数据来自两个研究的活检病例：23例日本患者和35例美国患者。诊断IgG4相关TIN的平均年龄接近65岁，男性占多数。
在绝大多数病例中IgG4相关TIN的诊断晚于肾外IgG4-RD的诊断。例如，日本研究中的23例有22例表现出肾外疾病的表现，其中最常见的是唾液腺炎（83％）、淋巴结肿大（44％）、1型自身免疫性胰腺炎（39％）和泪腺炎（30％）。
肾脏受累往往发现于明显的进行性肾功能减退时或进行IgG4-RD肾外评估中检测到的特异性的影像学表现时。
（2）实验室表现
在IgG4-RD相关性肾衰中，血清肌酐的升高通常是隐伏而急进性的。IgG4相关性TIN的蛋白尿的严重程度不一，但肾综水平的蛋白尿是罕见的。肾综水平的蛋白尿的患者强烈提示伴随MGN。
IgG4相关性TIN通常表现为轻度至中度的蛋白尿和偶尔存在的白细胞尿。轻度血尿可在极少数情况下可以观察到，但红细胞管型未曾见过。
大约60％IgG4相关TIN患者有低补体血症，总溶血补体测试提示CH50值低，补体C3和C4的水平也低。但低补体血症不是大多数IgG4-RD患者的特性。
有一种可能未曾认知的IgG4相关性TIN被称之为低补体血症免疫复合性TIN，其特征是低C3和C4补体血症、浆细胞间质浸润、IgG沿肾小管基底膜分布染色。
TIN中常可发现嗜酸性粒细胞增多，约40％的IgG4-RD也有类似情况。IgG4相关性TIN患者的血清中常有弱阳性的抗核抗体，但特异性抗体却为阴性，例如那些与系统性红斑狼疮和干燥综合征相关的抗双链DNA抗体、抗Sm抗体、抗Ro或La抗体。
（3）影像学表现
约80％的IgG4相关性TIN患者可用增强CT识别到特征性的影像学异常（见图2），但有肾功能不全的患者在行CT检查时应注意造影剂肾病的风险。
最常见的影像学表现是多发的双侧低密度病变，约40％的患者可观察到。病变主要累及肾皮质并表现为四个形态模式：外围皮质结节直径小于1厘米、边界清晰或不清的圆形病灶，楔形病灶，弥漫性斑片状病变。
IgG4相关性TIN可出现肾盂增厚，这种影像学表现需要鉴别诊断的疾病包括肾盂肾炎、栓塞性疾病、淋巴瘤和转移性实体肿瘤。
弥漫性双侧肾肿大可见于20％的IgG4相关性TIN患者。可常常发现其类似肿瘤的占位性病变，有时初诊为肾细胞癌后行肾切除术却发现其实为IgG4相关性TIN。
（4）肾脏病理表现
IgG4相关性TIN患者组织镜检可发现弥漫性或多发性的淋巴浆细胞间质浸润灶（见图3）。嗜酸性粒细胞增多也是IgG4相关性TIN的特点。
在某些情况下，可观察到很少的纤维化而大量的致密细胞浸润灶，其它情况下的特征是明显的广泛间质纤维化。推测可能是因病程时间长短不同造成的（如纤维化病变可能需要长病程）。IgG4相关性TIN患者间质纤维化通常表现出的IgG4-RD的标志性席纹状纤维化（见图3）。
轻微的单核细胞小管炎可经常观察到，但严重的小管炎则在药物引起的TIN中更容易观察到。控制不良的IgG4相关性TIN会导致进行性肾纤维化、肾小球萎缩或永久性肾损害，有时会进展为终末期肾病。
免疫荧光研究已经证实80％以上的IgG4相关性TIN患者存在肾小管基底膜的免疫复合物沉积。沉积复合物可以是IgG、非单克隆的κ和λ轻链、补体C3。
约15％病例中可观察到补体C1q的沉积，光镜下观察免疫复合物沉积的位置与TIN累及的部位相对应，不沉积于苏木素和尹红染色的实质。
相对于正常组织，IgG4相关性TIN患者组织的免疫染色通常提示的IgG4+浆细胞的数量增加（每高倍镜视野10个）、IgG4+：IgG+浆细胞的比率大于40％。
（5）诊断标准
关于IgG4相关性TIN的诊断标准曾提出了两套，都综合考虑了病理结果、影像学、血清学和临床特征，都要求排除所有其它疾病，特别是也存在淋巴浆细胞浸润的中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎。
Raissian等提出的标准：每高倍视野大于10个IgG4+浆细胞为必需，加上特征性的影像学表现、血清IgG4的或总IgG升高、或者IgG4-RD的肾外证据。Kawano等进一步提出了更复杂的三分类：确定、很可能和可能。
2.继发于IgG4-RD的MGN
MGN的肾小球病变是唯一由IgG4-RD所致的。区分MGN是继发于IgG4-RD还是特发性MGN很重要。两个大型的肾活检分析研究提示约有7％的IgG4-RKD患者发生了继发于IgG4-RD的MGN，加上其后的一系列病例报道共同提供了对继发于IgG4-RD的MGN的认识基础。
（1）临床和实验室表现
一项研究显示继发于IgG4-RD的MGN患者（共9位）多数为男性，几乎所有患者都表现出肾综水平的蛋白尿和低蛋白血症，75%的患者血清肌酐升高。5位经测量的患者血清IgG4都升高。9位患者中有5位并发了有肾穿活检证实的TIN。接受肾脏影像学检查的7位患者中只有1位表现为典型的弥漫性双侧肾肿大，跟IgG4相关性TIN明显不同。运用静脉造影检测IgG4相关性TIN患者肾脏中低密度皮质病变是有必要的，但MGN患者因存在显著的肾功能障碍而无法接受静脉造影检测
（2）肾脏病理表现
在一项肾活检分析的研究（共9例）中，免疫荧光实验显示所有的样本中都有膜状分布的上皮下免疫沉积（见图4）。在4例标本中对lgG的各种亚型标记荧光，发现在3例中lgG4亚型是占主要的。
继发于IgG4-RD的MGN与特发性MGN的病理区别：多数继发于IgG4-RD的MGN有肾外表现和IgG4相关性TIN，而特发性MGN都不具有；继发于IgG4-RD的MGN抗原来自循环中的免疫复合物，而特发性MGN的抗原来自内源性的足细胞。
除了上皮下免疫沉积，上述研究中的9例继发于IgG4-RD的MGN的标本中有3例表现为系膜或内皮下沉积。
3.腹膜后纤维化
RPF的特点为主动脉和髂后腹膜周围组织的炎症纤维化，这一过程会包裹住输尿管和其相邻的结构。背部、腹部或腰部疼痛是最常见的症状。导致肾衰的输尿管梗阻也常存在。在一项53例RPF的研究中，肾盂积水和血清肌酐升高的发生率分别为55％和66％。
感染、放射治疗、药物治疗、恶性肿瘤和创伤已被确认为各种RPF的继发性原因。然而，在IgG4-RD被诊断之前，多数情况下RPF被认为是特发性的。
医院的回顾性分析23名特发性RPF患者，组织活检发现其中有13例（57％）可诊断为IgG4-RD，因其表现为典型的IgG4-RD组织学病变和IgG+浆细胞比率40％（见图1c）。
RPF患者后腹膜外的表现也常常发生在IgG4-RD患者，目前没有公认的临床和影像学特征以区分IgG4相关性RPF和与其他疾病无关的RPF。
治疗
1.IgG4-RD：目前尚无最佳治疗方案
因目前无随机临床试验比较各种治疗方案的疗效，IgG4-RD的治疗常常根据患者症状和系统累及而定。肾脏受累IgG4-RD需要在明显纤维化形成之前及时抑制炎症。
糖皮质激素是目前IgG4-RD的一线治疗药物。大多数数据中的糖皮质激素疗法来自对1型自身免疫性胰腺炎的治疗，现已推广到胰腺外IgG4-RD的治疗。
通常用糖皮质激素治疗1型自身免疫性胰腺炎2周可有反应，在2-3个月之内能达到缓解。然而，当减少或中断糖皮质激素治疗后，许多1型自身免疫性胰腺炎患者出现复发。最佳维持缓解剂量目前也不清楚。
长期运用糖皮质激素治疗IgG4-RD也存在问题，因为中老年患者本已存在骨质疏松症、糖尿病及感染并发症的风险，长期运用糖皮质激素治疗会增加这些风险。
有研究尝试运用硫唑嘌呤和霉酚酸酯（MMF）治疗1型自身免疫性胰腺炎复发患者，但无联用糖皮质激素的治疗仅对少数患者有效。
引起B细胞耗竭的利妥昔单抗疗效可观。在一个报告中，4例表现不同的IgG4-RD，包括主动脉炎、1型自身免疫性胰腺炎、唾液腺炎和眼眶假瘤，利妥昔单抗治疗效果都很好，并能停用糖皮质激素治疗。利妥昔单抗治疗2个月后IgG4水平的下降了65％，而其他IgG亚型没有下降。
一项研究在10位对强的松抵抗的IgG4-RD患者中用利妥昔单抗治疗，9名患者疗效明显，所有患者都能停用糖皮质激素。利妥昔单抗初次治疗后，6名患者表现出持久的疗效，平均随访9.6个月不需要额外的治疗。
需要利妥昔单抗治疗的临床再发病例可能跟B细胞重建以致血清IgG4升高有关。
2.IgG4相关性TIN
日本的一项23位IgG4相关TIN患者病理活检的研究中，21位患者采用单药强的松治疗1月后，除了1位进展为ESRD外，其他患者的血清肌酐都改善或稳定了。
在梅奥诊所的病例报道中，21位TIN患者接受了强的松治疗，其中两位还联合了MMF。同样有一个患者进展为ESRD而需要透析，其余的患者肾功能都稳定或改善了。其中还有两位对强的松治疗敏感，但停药后复发了。
在一项20例IgG4相关性TIN的回顾性分析中，所有患者给予平均每天36.0±9.5mg强的松，治疗前患者估计肾小球滤过率（eGFR）都小于60ml/min/1.73m2（平均32.5±16.2ml/min/1.73m2），随访至少12个月（平均54.5月）。
随访结束后，eGFR明显提高到44.4±11.0ml/min/1.73m2。但是60％接受了CT检查的患者，却表现出明显的肾萎缩，即使是对泼尼松治疗反应良好者。
回顾性分析显示早期运用糖皮质激素可减轻药物诱导的过敏性间质肾炎的肾间质纤维化。IgG4相关TIN的组织学检查也发现，糖皮质激素治疗可减少组织细胞浸润。
在一个14例IgG4相关性TIN患者的队列研究中，患者具有影像学检查异常，eGFR大于60ml/min/1.73m2（平均83.4±14ml/min/1.73m2），经糖皮质激素治疗后影像学异常表现改善，但eGFR没有明显改变（平均随访时间为42.4±17.0月）。
目前还没有IgG4相关性TIN患者运用使B细胞耗竭的利妥昔单抗治疗的研究，是否利妥昔单抗在某些情况下也能长期维持IgG4相关性TIN患者的疗效而不需要使用糖皮质激素需要严格的试验以确认。
3.继发于IgG4-RD的MGN
继发于IgG4-RD的MGN的治疗通常针对累及的系统紊乱而不是肾损害。继发于IgG4-RD的MGN的治疗经验主要来自一个7个病例的回顾性分析，该研究的平均随访时间为39个月，其中有4位活检证实合并IgG4相关性性TIN。
他们的治疗方案差别较大（2位运用强的松，2位起始用强的松随后改为强的松联合MMF，1位用强的松联合环孢素和ACEI，1位起始用ACEI随后用MMF和利妥昔单抗，1位未经治疗）。
治疗后尿蛋白从平均8.8g/d降至1.2g/d，肌酐从平均.0umol/L降至.8umol/L。但是由于该研究的治疗方案异质性较大、样本数小，从而使得该研究缺乏可用的临床证据，结论也不够可信。
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