什么是遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）？

遗传性非息肉性结直肠癌(HereditaryNon-PolyposisColorectalCancer，HNPCC)又称Lynch综合征，是一种遗传性的结直肠癌，约占结直肠癌的5％-15％。之所以称为“非息肉病性”是为了与家族性腺瘤性息肉病（FAP）区分开来，FAP的息肉数目通常大于个，而HNPCC的大肠息肉数目较少，通常只有散在的几个息肉。HNPCC的发病基础是错配修复基因(MMR)的突变，DNA复制过程中出现错误无法纠正，发生基因微卫星片段变化，即微卫星不稳定(MSI)，从而引起肿瘤的发生，因此又称为MSI性结直肠癌。这是一种常染色体显性遗传的疾病，也就是说患者的子女均有50%的可能性遗传这一基因突变。其外显率高达70％-80％，也就是说，基因携带者有70-80%的可能性患结直肠癌。

HNPCC有哪些特征？

1、大肠癌发病年龄早，平均发病年龄40-45岁；

2、以右半结肠为主，常伴有同时和异时结肠多原发癌及结肠外肿瘤；

3、大肠息肉发生率与正常人无显著差异，但从一个小息肉发展为HNPCC只需2-3年，较散发性大肠癌快；

4、具有常染色体显性遗传特征；

5、结直肠外相关恶性肿瘤发病风险高；

6、结直肠癌大多分化差，但淋巴结转移率较低；

7、五年生存率高于散发结直肠癌，对放化疗的敏感性较差；

8、肿瘤情况据临床表现分为大肠癌、大肠腺瘤、大肠以外器官的恶性肿瘤及单纯基因携带而无肿瘤表现者四类。

遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）的诊断标准。

对于HNPCC的诊断目前主要根据国际协作组制定的Amsterdam标准。诊断标准如下：（1）家族中至少3人经病理确诊为遗传性非息肉病性大肠癌相关癌（大肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌、胆管癌、脑癌、皮肤癌），且其中一人为其他2人的直系亲属；（2）必须累及连续2代人；（3）至少有1人大肠癌发病早于50岁；（4）排除家族性腺瘤性息肉病。图1显示的就是一个典型的遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）家族。

图1：一个典型的遗传性非息肉病性大肠癌（HNPCC）家族。

图2：遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）常见的突变基因。

HNPCC家族成员为什么要行基因检测？

目前已知有5个基因的突变可能引发HNPCC，这5个基因分别是hMSH2，hPMS1，MSH6（所有在2号染色体上），hMLH1（3号染色体）和hPMS2（7号染色体）（图2）。其他基因，目前未被发现的，也可能导致HNPCC。如果家族中有一个成员已经确诊患HNPCC，那么这个家族的所有成员都应当进行基因检测，以便筛出那些发生了基因突变的人，并尽早进行干预和处理，从而提高他们的治疗效果和生存时间。如果可以的话，曾患结肠癌的家族成员应首先接受检测。

HNPCC家族成员为什么要行微卫星不稳定性（MSI）检测？

微卫星具有高度多态性，一般指基因组中由短的重复单元(一般为l-6个碱基)组成的DNA串联重复序列，是基因定位的理想标记。而MSI是由于复制差错引起的DNA简单重复序列的扩增或丢失。由错配修复基因（MMR）缺陷引起的MSI与HNPCC发生密切相关，存在于86％以上的HNPCC中。如果MSI检测为阳性，则说明HNPCC是由于MMR基因突变引起的可能性大；但是如果MSI结果为阴性，也不能排除HNPCC。

对于患HNPCC的结直肠癌患者，推荐行全结肠切除术或全大肠切除术，尤其对于年轻、近端结肠有腺瘤的直肠癌病人，因其发生异时性大肠癌的可能性较大，更应行全大肠切除术。对于女性病人，考虑到发生女性生殖器恶性肿瘤的可能性较大，如无生育要求或已绝经，可以考虑在行全结肠切除术的同时行子宫及双侧附件切除，但是这一方案目前仍存在争议。对于多发的结直肠腺瘤，首选全结肠切除；但对于单发的腺瘤，是结肠镜下切除还是行全大肠切除术，目前尚存在争议。

HNPCC的家族成员要采取哪些措施来减少该疾病的危害？

降低HNPCC危害的方法

开始的年龄

间隔时间

遗传确诊或者怀疑为HNPCC的家族成员

当怀疑某个家族有HNPCC时

结肠镜检查

21岁，或者家族中结直肠癌的最早发病年龄减去10年，取两者中更早的年龄。

40岁以前，每2年一次；40岁以后每年一次。

盆腔检查、经阴道超声和血CA-(卵巢癌的肿瘤标记物)

25-35岁开始

每年一次

子宫内膜活检

开始出现症状时

尿液细胞学检查(特别是家族中有人患肾癌或输尿管癌者)

30岁开始

每1-2年一次

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